14 ปี หลังจาก เรซิเดนต์อีวิล 5 เรื่องราวเล่าสลับสองช่วงเวลา ปี 2022 และ ปี 2036 โดยห่างกันประมาณ 14 ปี[4][5] เส้นเรื่อง "อดีต" จะบอกเล่าเรื่องราวของฝาแฝดหญิง บิลลี่ และ เจด ลูกสาวของดร. อัลเบิร์ต เวสเกอร์ และค้นพบความไม่ชอบมาพากลบางอย่างเมื่ออัลเบิร์ตได้รับเลือกให้เลื่อนตำแหน่งในอัมเบรลล่า คอร์ปอเรชั่นที่กระเสือกกระสนท่ามกลางข่าวฉาวมากมาย ก่อนจะย้ายไปยังชุมชนของอัมเบรลล่า เมือง "นิวแร็คคูนซิตี้" ระหว่างที่สองพี่น้องได้เผชิญหน้ากับความลับดำมืดเกี่ยวกับต้นกำเนิดและความชั่วร้ายที่ซุกซ่อน พ่อของเธอก็กลายเป็นส่วนหนึ่งที่มีส่วนในการแพร่กระจายของเชื้อไวรัสอาวุธชีวภาพที่เรียกว่า "ทีไวรัส"

เส้นเรื่อง "ปัจจุบัน" คืออนาคตข้างหน้าในปี 2036 เชื้อทีไวรัสได้ลดประชากรของมนุษย์จนหลงเหลือเพียงสิบล้านผู้อพยพที่อาศัยในเมืองที่สร้างกำแพง กันออกห่างจาก "ซีโร่ส์" นับหกพันล้านที่ติดเชื้อไวรัสและกลายพันธ์เป็นฝูงมนุษย์กินคนที่น่าสะพรึง องค์กรที่ทรงพลังที่สุดบนโลกใบนี้กลับเป็น อัมเบรลล่า คอร์เปอเรชั่น พร้อมด้วยกองกำลังทหารที่แข็งแกร่ง ที่ออกเดินทางทั่วโลกเพื่อไล่ล่าตัวเจด ในขณะที่เจดต้องปกป้องครอบครัวใหม่ที่เธอได้สร้างขึ้นในวันสิ้นโลก เธอได้ค้นพบความจิงอันน่าตกใจของน้องสาวฝาแฝดที่หายสาปสูญ